生物制品（Biological products）是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断。人用生物制品包括：细菌类疫苗、病毒类疫苗、血液制品、重组生物制品、体内外诊断试剂以及其他生物活性制剂等。作为生物制品的生产原料（生产基质）的安全性与终产品的安全性密切相关，而外源因子污染是影响生产基质安全性的一个极其重要的因素，生物制品生产基质及终产品中外源因子污染情况的监控是生产企业及各国药品管理机构最为关注的一个问题。本文就生物制品中外源因子，特别是病毒性外源因子的检测控制现状与进展进行综述。

     一、外源因子检测与控制的相关指导原则
      所谓外源因子（Adventitious agents, Extraneous agent）是指生物制品生产过程中存在于菌毒种、细胞基质（Cell substrate）及生产制品所用的原材料及制品中的污染物，包括细菌、真菌、支原体和外源性病毒，通常所说的外源因子主要指病毒性外源因子。由于生物制品的绝大部分生产基质为动物细来源，在理论上，某些动物源性传染病可能会传染给生产制品的接受者，因此，必须对这些外源因子进行有效去除或控制。外源因子的污染不仅给生物制品生产企业造成巨大的经济损失,而且给生物制品的使用造成了巨大的安全隐患。如上世纪60年代再脊髓灰质炎疫苗中检测到SV40病毒，在减毒黄热活疫苗中发现禽白血病病毒，2010年Merck公司已上市的部分批次轮状病毒疫苗中检测到猪圆环病毒核酸序列。
       
      二、外源因子检测技术进展
      目前外源因子的检测方法主要分非特异的和特异的两种，前者如动物法及细胞法，后者主要有针对具体病原的分子生物检测方法，如针对基因序列的PCR技术，优点是灵敏度高，缺点是对于未知序列的一些微生物无法设计引物进行检测。非特异的方法的优点是采用试验动物（如乳鼠，成鼠及鸡胚等等）或细胞，检测范围广泛，可以检测多种外源因子，但缺点是灵敏度很难体现，再就是有些种类微生物或病毒可能因宿主的问题而检测不出。对于病毒性外源因子的检测方法通常为（1）体内试验，采用实验动物，如乳鼠，小鼠，鸡胚等；（2）体外试验，如细胞培养等；（3）种属特异性病毒的检定，如针对具体病毒属的基因序列特征采用RT-PCR方法和基因测序技术等；（4）逆转录病毒的检测，如逆转录酶检测(PERT)；（5）形态学观察的方法，如透射电镜等。
 
      三、我国外源因子检测现状及风险评估
      为了解我国目前生物制品的生产用细胞基质外源因子污染情况，孟淑芳等对我国生物制品生产用细胞进行细菌、真菌、支原体及一般外源病毒污染检测，结果显示，我国生物制品生产用细胞存在一定程度的外源因子污染。共检测自2003—2006年间用于生物制品生产用细胞库细胞79株，支原体污染细胞10株，污染阳性率为12.7％，外源病毒污染细胞5株，污染率为6.3％。10株支原体污染阳性的细胞中，2株是由于使用了支原体污染的牛血清而造成了细胞污染，1株是因质控人员采用的支原体检测方法不正确而未提早发现，致使所建细胞库污染。5株外源病毒污染的细胞中，2株293细胞体外接种至人二倍体细胞后，致细胞形态明显异常；2株Vero细胞接种鸡胚后，致鸡胚全部死亡；1株Vero细胞接种乳鼠及成鼠后第7天，致接种动物全部死亡，组织病理学检查结果显示，接种待检细胞组小鼠脑组织有不同程度的病变。

      四、结语
      生物制品，尤其是疫苗类生物制品，其生产过程涉及许多动物源性原辅料，如生产用细胞，细胞培养用的牛血清等，这些原辅料的使用容易引入外源性微生物，特别是病毒，因此病毒性外源因子引入和检出是生物制品产业所不能回避的问题。目前，国内对于生物制品的外源因子控制还仅限于常规的检测水平，亟需开展对生物制品的生产原辅料（如菌毒种，细胞基质等）和中间生产阶段的外源因子检测和筛查的新技术和新方法的研究，如高通量的基因芯片技术。
      另外，目前国内外很多指导原则仅指定外源因子控制的标准，但对于外源因子如何控制，检出后如何有效评估和处理没有详细说明。因此建议药品监管机构结合生物安全危害原则制定生物制品外源因子控制和检出后的安全性评价及处理的指导原则，企业也针对自己制品特点制定企业的相应指导原则。可以采用相应项目（如在哪个阶段检出？细胞库还是中间环节？检出的是病毒核酸还是病毒颗粒？是否具有传染性？核酸是片段还是完整基因组，核酸片段有没有传染性？是否存在动物传人，还是人传人等）设立权重系数，之后计算后得出量化的风险指数。
      总之，随着科技的进步，可能会有更多未知的外源因子被发现，因此生物制品中外源因子的控制和检测是个长期的任务。为更好控制和防范外源因子的污染，生产企业需进一步加强对生物活性原材料的质量控制、建立良好的生产用细胞库和菌毒种库体系，严格按照GMP管理规范组织生产。另外提高生产和质量控制人员的技术水平也是提高制品安全性的重要且必要的环节。